2024年2月27日，山东第一医科大学医学科技创新中心柴人杰/付小龙教授团队在Cell旗下子刊Molecular Therapy (IF: 12.4) 在线发表题为“Inhibition of Gpx4-mediated Ferroptosis Alleviates Cisplatin-Induced Hearing Loss in C57BL/6 mice”的研究论文。刘子熠和洪国栋博后为共同第一作者，付小龙教授和柴人杰教授为共同通讯作者，山东第一医科大学医学科技创新中心为第一完成单位。

顺铂在全球范围内被广泛用于治疗各种恶性肿瘤，例如膀胱、肾脏、肺、颈部、卵巢和睾丸的恶性肿瘤。尽管顺铂在癌症治疗中十分有效，但其使用会带来严重的副作用，例如肾毒性、神经毒性和耳毒性。顺铂引起的耳毒性是不可逆的，迄今为止，临床上尚无完善的有效方法来预防和治疗顺铂引起的听力损伤，顺铂导致耳毒性的具体机制尚未完全明确。顺铂诱导的耳毒性主要与活性氧的产生、细胞凋亡的激活和细胞内脂质过氧化的积累有关，这也暗示铁死亡可能与顺铂引起的耳毒性有关。铁死亡是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的本质是谷胱甘肽（GSH）的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降，脂质氧化物不能通过GPX4催化的谷胱甘肽还原酶反应代谢，之后二价的铁离子氧化脂质产生活性氧，从而促使铁死亡的发生。

在本研究中，研究人员发现在顺铂处理的小鼠的外毛细胞中，铁死亡相关蛋白TfR1表达上调。此外，基于RNA-Seq的结果，在顺铂损伤的耳蜗外植体中，几个关键的铁死亡通路调控基因也有所改变，进一步表明铁死亡途径参与了顺铂导致的耳毒性。

之后，为了深入探索铁死亡在顺铂导致耳毒性中的作用机制，研究人员首先构建了与铁死亡相关的Gpx4和Fsp1基因的敲除小鼠，在Atoh1-Gpx4-/-小鼠中可以观察到严重的外毛细胞的丢失，而内毛细胞则维持正常，但伴随有渐进性的突触损伤。然而，Fsp1-/-小鼠则没有表现出明显的听力损伤，这表明Gpx4在耳蜗毛细胞的功能维持中发挥了更为重要作用。此外，研究人员通过用顺铂处理的HEI-OC1细胞的筛药实验，找到了一种经FDA批准的小分子药物木犀草素（Luteolin），Luteolin可以通过降低转铁蛋白（Trf）的表达，降低细胞内铁离子浓度从而特异性地抑制铁死亡，以此缓解顺铂导致的耳毒性。

总之，本研究表明，抑制铁死亡的发生可以缓解顺铂导致的听力损失，从而为临床上预防顺铂导致耳毒性提供了理论依据和潜在策略。

该研究受到国家自然科学基金、山东省自然科学青年基金以及山东第一医科大学校青年科学基金培育计划的支持。

论文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001624000984?via%3Dihub