2025年10月16日，山东第一医科大学医学科技创新中心/临床与基础医学院/省立医院付小龙教授团队在Cell旗下子刊Molecular Therapy 在线发表题为“Inhibiting Ferroptosis in Type I Hair Cells of the Utricle Might Be a Promising Strategy for Treating Cisplatin-Induced Vestibulotoxicity”的研究论文。山东第一医科大学助理研究员毕秀丽和科创中心周静博士为共同第一作者，山东第一医科大学为本文第一完成单位。

在肿瘤治疗中，顺铂（Cisplatin）作为一种高效广谱的化疗药物，挽救了无数患者的生命。然而，其带来的副作用也不容忽视，尤其是对听觉和平衡系统的毒性——耳毒性和前庭毒性。许多癌症患者在接受顺铂治疗后出现眩晕、站立不稳甚至频繁跌倒，严重影响生活质量。遗憾的是，目前临床上尚无有效手段预防或逆转这种前庭损伤。近日，由山东第一医科大学付小龙教授团队领衔的研究成果为这一难题带来了新曙光。该团队在国际知名期刊《Molecular Therapy》上发表题为《Inhibiting Ferroptosis in Type I Hair Cells of the Utricle Might Be a Promising Strategy for Treating Cisplatin-Induced Vestibulotoxicity》的研究论文，首次揭示：抑制前庭毛细胞中的铁死亡（ferroptosis），可能是防治顺铂前庭毒性的关键策略。 

建立更贴近临床的动物模型

既往研究多聚焦于顺铂对听力的影响，而对其导致的前庭功能障碍关注不足，且缺乏稳定可靠的动物模型。为此，研究团队构建了一个可重复、渐进性损伤的顺铂诱导前庭毒性小鼠模型。通过行为学测试（如转棒实验、游泳实验、前庭眼反射VOR等）结合组织学分析，他们发现顺铂会导致小鼠显著的前庭功能障碍，并伴随前庭毛细胞进行性丢失，高度模拟了临床患者的症状。该研究发现位于椭圆囊中央区（S zone）的I型前庭毛细胞比II型更易受顺铂损害，提示不同类型的毛细胞对药物毒性具有异质性敏感。 

铁死亡：顺铂前庭毒性的核心机制

那么，顺铂是如何导致毛细胞死亡的？研究人员通过RNA测序发现，在顺铂处理后的前庭组织中，多个与铁死亡相关的基因表达发生显著变化，特别是抗氧化关键酶GPX4的表达明显下调。同时，活性氧（ROS）和二价铁离子（Fe²⁺）水平升高，线粒体结构受损——这些均为铁死亡的典型特征。为了验证这一机制，研究团队构建了毛细胞特异性Gpx4基因敲除小鼠（Atoh1-Gpx4⁻/⁻）。令人惊讶的是，这些小鼠表现出与顺铂处理极为相似的表型：前庭功能下降、I型毛细胞优先丢失、细胞内氧化应激增加。这说明，单纯破坏GPX4即可模拟顺铂的前庭毒性，证实铁死亡是其中的核心通路。 

FDA批准药物带来治疗新希望

既然铁死亡是“元凶”，那么抑制它是否能起到保护作用？研究团队使用铁死亡抑制剂Fer-1预处理小鼠，结果显著减轻了顺铂引起的毛细胞损失和前庭功能障碍。更具临床转化价值的是，他们从2350种FDA已批准药物中筛选出一种天然化合物——马栗树皮酸（Madecassic Acid, MA）。实验证明，MA可通过上调GPX4和ACSL3两个关键分子，有效抑制铁死亡，在体内和体外均显著减少顺铂或Gpx4缺失导致的前庭毛细胞死亡，并改善小鼠的前庭功能。值得一提的是，MA不仅能保护I型毛细胞，对II型也有一定保护作用，效果优于Fer-1，展现出良好的应用前景。

这项研究不仅阐明了顺铂前庭毒性的分子机制，更重要的是提出了一种可行的干预策略。利用FDA已批准药物进行“老药新用”，有望加速临床转化，为正在接受化疗的癌症患者提供前庭保护方案，提升其生存质量。未来，研究团队将进一步探索不同类型前庭毛细胞对铁死亡敏感性的差异机制，并推动MA或其他靶向铁死亡药物的临床试验，让基础研究成果真正惠及广大患者。科学的意义，不仅在于揭示真相，更在于守护生命。这项工作正是基础医学向临床转化的生动范例，也为对抗化疗副作用开辟了全新路径。 

该研获得国家自然科学基金优秀青年基金（No.  82322019）、国家自然科学基金（No.82201294）以及山东省自然科学基金（No. ZR2022QH205）等项目的资助。 

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1525001625008536?via%3Dihub

作者：毕秀丽  责任编辑：王乔悦  审核：张书平