近日，山东第一医科大学医学科技创新中心（简称“科创中心”）/临床与基础医学院付小龙教授团队在《分子治疗》（Molecular Therapy）期刊上发表了题为《TNFAIP8L2通过mTORC1信号通路维持毛细胞功能调节老年性耳聋的发生》（TNFAIP8L2 maintains Hair cell function and Regulates Age-related hearing loss via mTORC1 Signaling）的研究成果。科创中心李文副教授为本文第一作者，付小龙教授为本文的通讯作者，山东第一医科大学为本文第一作者和通讯作者单位。

年龄相关性耳聋，又称老年性耳聋（Age-related hearing loss，ARHL），是最常见的感觉神经障碍，严重危害老年群体的生存质量。目前治疗面临的主要困境是ARHL的发病机制尚未完全阐明，尽管近年来取得了一些研究进展，但仍缺乏有效的治疗靶点。因此，深入研究ARHL的发病机制，探索潜在的药物靶点，为临床治疗提供新思路，具有重要的研究价值。

付小龙教授团队长期致力于老年性耳聋（ARHL）的发病机理及防治研究。前期研究发现，在衰老的耳蜗中，激活的mTORC1通路与ARHL的发生密切相关。团队在2018年发表于《JCI》的研究表明，抑制mTORC1可以抵抗老年性耳聋的发生。随后，团队在2022年发表于《PNAS》的研究进一步发现，通过降低mTORC1联合上调mTORC2可以作为治疗老年性耳聋更为有效的策略。此外，团队在2023年发表于《Adv. Sci.》的研究揭示，mTORC1通路在耳蜗毛细胞中发挥功能需要借助线粒体和过氧化物酶体的协同作用。然而，至今为止，尚未有药物（包括雷帕霉素）能够专一地通过靶向mTORC1信号通路来抵抗老年性耳聋的发生。鉴于此，团队试图寻找专一调控mTORC1通路激活的调节因子。作为前期研究的延续，团队通过整合CRISPR筛选数据，确定了免疫调节因子TNFAIP8L2为耳蜗中调节mTORC1的潜在候选基因。通过构建基因敲除小鼠模型和药物干预等方法，团队明确了TNFAIP8L2与氧化应激及耳蜗毛细胞功能紊乱之间的内在联系。在机制方面，团队进一步确定耳蜗中的小G蛋白酶RHEB和RAC1作为TNFAIP8L2的下游调节因子，通过协同作用调控mTORC1，并通过抑制氧化应激水平维持外毛细胞内质网和纤毛的形态与功能。这一研究为理解耳蜗中mTORC1的调节机制提供了全新的视角。此外，AAV 介导的小鼠耳蜗基因回补以及RHEB和RAC1双重抑制剂的使用均有良好效果，展现出较好的转化价值。

综上所述，本研究发现了维持耳蜗正常功能的关键通路mTORC1的上游调节因子TNFAIP8L2，并阐明其通过同时靶向两个GTP酶RHEB和RAC1来抑制mTORC1活化的分子机制。通过AAV回补实验和小分子抑制剂的应用，进一步验证了TNFAIP8L2在调控年龄相关性听力损失（ARHL）中的关键作用。本研究不仅完善了ARHL的发病机制，还为其提供了潜在的治疗靶点。

该研究获得了国家重点研发计划项目（2024YFC2511104）、国家自然科学基金优秀青年基金（No. 82322019）、国家自然科学基金（No. 82201296）以及山东省自然科学基金（No. ZR2021QH269）等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2025.03.046

作者：李文   责任编辑：李冬月   审核：张书平