近日，山东第一医科大学医学科技创新中心、临床与基础医学院王越教授团队与山东大学孙金鹏、杨帆教授团队，上海交通大学李乾教授团队以及四川大学邵振华教授团队合作，在国际顶级学术期刊《Cell》上发表题为“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”的研究论文。王越教授作为共同通讯作者，我校医学科技创新中心、脑科学与类脑研究院为共同通讯单位。

图1.文章简要示意图

精神分裂症是一类临床常见但病因未明的严重精神疾病，全球约有2400万人患病，该病病程多迁延，易反复，常导致严重残疾。目前常用的治疗药物如氯丙嗪和奋乃静等主要作用于中枢神经系统中的多巴胺和5-羟色胺受体，存在锥体外系不良反应和迟发性运动障碍等副作用。2020年《新英格兰医学杂志》报道了一种全新抗精神分裂症药物SEP-363856，通过靶向痕量胺受体1(Trace Amine-Associated Receptor，TAAR1) 而非多巴胺受体D2发挥治疗作用，这使得大脑中的痕量胺受体TAAR1成为抗精神疾病的潜在重要靶点，因此系统探究TAAR1分子识别和信号多样性的机制和药理学基础具有重要意义。

本研究全面分析了不同内源性胺类和SEP363856激活TAAR1多种G蛋白信号的特征，解析了TAAR1-Gs/Gq通路激活的分子机制和药理学特征，进而成功开发出同时具有Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651，并在小鼠模型中验证了其改善精神分裂的作用。该研究为靶向TAAR1治疗精神分裂症的候选化合物设计及药物开发改造提供了重要参考。

图2.TAAR1不同G蛋白信号通路激动剂对精神分裂样症状的作用

王越教授团队在本项研究中承担精神分裂症动物模型制备、化合物药效和毒副作用评价、以及部分药理学机制研究工作。我校临床与基础医学院人体解剖学系李小兵老师，硕士研究生王静娴等参与了本项研究。本研究由医学科技创新中心、临床与基础医学院、脑科学与类脑研究院提供良好的科研平台支撑，得到国家自然科学基金委、山东第一医科大学学术提升计划资助。

论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.014