2024年10月31日，山东第一医科大学医学科技创新中心/药学院陈启鑫团队在Nature子刊《自然通讯》（Nature Communications）在线发表题为“Molecular probes for tracking lipid droplet membrane dynamics”的研究论文。该研究结合了基于亲脂性的细胞器靶向与微环境依赖性激活的策略，设计出了一种名为LDM的脂滴膜标记探针。山东第一医科大学医学科技创新中心/药学院陈启鑫教授与新加坡国立大学陈小元教授为共同通讯作者，山东第一医科大学硕士研究生孔令秀、白清杰等为共同第一作者。山东第一医科大学是本论文的第一作者和第一通讯单位。

脂滴及其膜蛋白在细胞的脂质代谢、信号传导和能量稳态中起着关键作用。脂滴起源于内质网，并能通过膜接触位点与大多数细胞器建立联系。在亚细胞水平上，脂滴与其他细胞器之间的膜接触呈现出高度动态的变化，涉及到了脂滴的膨胀与收缩循环。这些膜接触对于调控细胞代谢和有毒脂质物种至关重要。因此，脂滴膜接触不仅仅是不同细胞器间协调与沟通的桥梁，更是细胞脂质代谢的关键节点。

借助超分辨显微成像技术，结合小分子荧光探针标记细胞器膜结构，是研究亚细胞层面脂滴-脂滴、脂滴-线粒体等膜性细胞器互作的常用手段。不同于具有双层膜结构的线粒体、溶酶体等细胞器，脂滴作为亚细胞内特有的单层膜性细胞器，其研究面临挑战。尽管已开发出多种用于线粒体膜结构标记的商业化探针，但对于脂滴这一独特单层膜结构的化学标记，目前尚无有效的解决方案。

本研究提出了一种三管齐下的化学标记策略，可以选择性地标记LD膜。具体标记原理如下：LDM“前探针”（命名类似于前药物术语），因其独特的物理化学性质，能够特异性地递送至脂滴膜附近，被脂滴微环境中的HClO/ClO⁻激活，转化为LDM-OH探针。随后，LDM-OH探针通过静电相互作用与LD膜蛋白结合，从而实现对LD膜环状结构的选择性标记（图1）。

图1 脂滴膜标记原理（来源Nature Communications）

接着，研究人员运用该探针对脂滴-脂滴膜接触、脂滴-线粒体膜接触事件进行了研究，并将其与商业的脂滴内容物标记探针进行比对。结果证实，LDM探针在捕捉脂滴膜接触精细生物过程的准确性和可行性方面表现出色，能够更真实地反映亚细胞内脂滴膜接触的行为过程（图2）。

图2 脂滴-脂滴膜接触事件的比较使用LDM膜探针（红色）和商业的脂滴内容物探针（蓝色）（来源Nature Communications）

这一探针的开发将克服当前脂质标记技术的局限性，实现在生理条件下对脂滴膜动力学的实时监测，为深入了解脂滴膜动力学提供有价值的工具。

本项目得到国家自然科学基金、中国科协青年人才托举工程、山东第一医科大学临床与基础研究联合创新团队等项目的资助支持。

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原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-024-53667-7