近日，山东第一医科大学医学科技创新中心辛涛/魏义举/焦瑾团队联合在中科院一区杂志《Advanced Science》上发表题为“PDIA3 inhibition facilitates sensitivity of IKE-induced ferroptosis via STAT3/LCN2 axis to improve glioblastoma therapy”的研究性论文。生物医学科学院张洁副教授、焦瑾副教授团队博士后卢培芬、以及硕士研究生王伟、刘欣、刘辛靖为共同第一作者，科创中心魏义举教授、焦瑾副教授，第一附属医院辛涛教授以及包头医学院马强副教授为共同通讯作者。山东第一医科大学为第一完成单位。

胶质母细胞瘤（GBM）是侵袭性最强的原发性颅内恶性肿瘤，具有高复发率与极差预后，患者5年生存率不足5%。当前临床治疗以手术联合放化疗为主，但疗效有限，亟需开发新型治疗策略。铁死亡作为一种铁离子依赖的脂质过氧化驱动的新型细胞死亡方式，通过氧化应激导致细胞膜破裂，已成为抗肿瘤研究的重要突破口。然而，铁死亡在胶质瘤发生发展中的调控机制尚未完全明晰，亟待深入探索。蛋白二硫键异构酶（PDI）家族作为内质网驻留的硫氧还蛋白酶，在蛋白质折叠中发挥关键作用。该家族21个成员中，PDIA1与PDIA3在弥漫性胶质瘤进展中具有重要功能，其异常表达与肿瘤增殖、侵袭密切相关，已成为潜在治疗靶点。前期研究表明，靶向PDI家族可能克服胶质瘤铁死亡抵抗，但具体机制尚未阐明。

本研究通过生物信息学分析结合小干扰RNA（siRNA）筛选，首次鉴定出二硫键异构酶3（PDIA3）是介导胶质母细胞瘤（GBM）抵抗铁死亡的关键因子。研究发现，PDIA3的稳定性对铁死亡诱导剂IKE诱导的GBM细胞铁死亡至关重要，其稳态受E3泛素连接酶NEDD4L调控。进一步机制研究表明，PDIA3通过STAT3/LCN2信号轴影响GBM细胞铁死亡敏感性。此外，研究团队开发了一种新型四面体DNA纳米结构（TDN）递送系统，实现IKE（TDN-IKE）高效穿过血脑屏障，并与PDIA3抑制剂LOC14联用后显著增强胶质母细胞瘤治疗效果。该研究首次提出"抑制SLC7A11与PDIA3协同诱导铁死亡"的治疗策略，为GBM治疗提供了新思路。

该研究获得国家自然科学基金（No.82473420 、No.22106092）、山东省自然科学基金（No.ZR2025MS1273）、泰山学者计划（No. tsqn202211225）等项目的资助。

论文连接：https://doi.org/10.1002/advs.202514191

作者：魏义举  责任编辑：李冬月  审核：张书平