近日，山东第一医科大学医学科技创新中心张贵强副教授团队联合山东第一医科大学附属省立医院，在中科院一区TOP期刊《Journal of Controlled Release》（IF=11.5）发表题为“Carrier-free nanoreshapers disrupt cancer-associated fibroblast barriers and alleviate immunosuppression for synergistically potentiated immunotherapy”的研究论文。课题组李松炎博士为第一作者，医学科技创新中心张贵强副教授、宋聪副研究员和附属省立医院魏玉华副主任医师为共同通讯作者，山东第一医科大学为唯一通讯单位。
在实体恶性肿瘤中，致密的细胞外基质（ECM）和免疫抑制性肿瘤微环境（TME）形成了双重物理和免疫屏障，阻碍药物的蓄积和渗透，抑制免疫效应细胞的浸润、活化及功能发挥，最终导致耐药性频发及治疗效果不佳。这一治疗难题在基质丰富的恶性肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌）中尤为突出，亟需开发能够同时应对物理屏障和免疫抑制机制的创新策略。
为此，张贵强团队利用锰离子（Mn2+）与槲皮素（Qc）及吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂NLG919配位作用，创新性地开发了无载体纳米重塑剂（QN NP）。QN NPs可高效富集于肿瘤组织，并响应肿瘤微环境实现药物精准释放。作为活性药物成分，Qc可使癌症相关成纤维细胞恢复正常并减少细胞外基质沉积；Mn2+通过产生羟基自由基诱导免疫原性细胞死亡，并激活干扰素基因刺激因子（STING）通路，从而引发强效免疫应答；NLG919通过阻断犬尿氨酸/色氨酸代谢通路来缓解肿瘤免疫抑制。三者的协同作用共同克服了物理屏障和免疫抑制微环境，显著增强免疫细胞的浸润和效应功能。此外，QN纳米颗粒联合抗PD-L1抗体可产生强烈协同效应，显著抑制原发肿瘤生长与肺转移。这种无载体纳米重塑策略克服了间质纤维化和免疫逃逸的双重挑战，为开发基于物理屏障破坏和微环境重编程的联合免疫疗法提供了新思路和新范式。
张贵强课题组长期从事胶体与界面化学和生物医学的交叉研究，以临床问题为导向，设计功能性纳米粒子并探索其生物医学应用。本工作是在前期研究基础上的又一重要进展（ACS Nano 2026, 20, 9371; J. Control Release 2026, 392, 114732; BMEMat 2025, e70048; Chem. Eng. J. 2025, 515, 163660; Acta Biomater. 2025, 193, 417; Chem. Eng. J. 2024, 501, 157580）。
该研究获得山东省自然科学基金、山东第一医科大学医学科技创新中心大型仪器设备开放共享基金等项目的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2026.114835
作者：张贵强 责任编辑：李冬月 审核：张书平
